Gerhard Wingender Laboratuvarı

Innate (Doğal) T Hücre İmmünobiyolojisi

 

Gerhard Wingender gerhard.wingender@gmail.com
Grup Üyeleri
Müge Özkan, Doktora Öğrencisi

GENEL BAKIŞ

Bağışıklık sistemi yaygın olarak innate (doğal/doğuştan gelen) ve adaptif bağışıklık sistemi olarak ikiye ayrılır. Bununla birlikte, innate T hücreleri, innate NK hücreleri ve adaptif bellek (memory) T hücreleri ile benzer özellikleri paylaştıkları için bu iki kol arasında bir köprü oluşturur. En sık görülen ve muhtemelen en önemli innate T hücreleri, değişmeyen Natural Killer (iNKT-invariant natural killer cells) hücreleri ve mukozal NKT (mNKT veya MAIT) hücreleridir. Her iki hücre tipi de çeşitli bağışıklık tepkilerinde çok güçlü ve etkili efektör hücrelerdir. Dahası, temel olarak, her insandaki tüm iNKT ve mNKT hücreleri hemen hemen aynı antijen reseptörünü ifade eder ve aynı antijenlere benzer şekilde tepki verirler. Bu nedenle, terapötik potansiyelleri, teorik olarak her insana etkili bir tedavi uygulanabileceği için muazzamdır. Buna rağmen, iNKT ve mNKT hücre biyolojisinin birçok önemli özelliği ortaya çıkmamıştır. Bununla birlikte, doğuştan gelen T hücrelerinin kronik inflamatuar bir hastalığın terapötik uygulamaları için potansiyeli şimdiye kadar araştırılmamıştır.

ARAŞTIRMA ALANLARI
Innate T Hücreleri:

Gerhard Wingender Şekil 2Bağışıklık sistemi yaygın olarak innate (doğal/doğuştan gelen) ve adaptif bağışıklık sistemi olarak ikiye ayrılır. Bununla birlikte, innate T hücreleri, innate NK hücreleri ve adaptif bellek (memory) T hücreleri ile benzer özellikleri paylaştıkları için bu iki kol arasında bir köprü oluşturur.

En sık görülen ve tartışmasız olarak en önemli innate T hücreleri, Natural Killer (iNKT) hücreleri ve mukozal NKT (mNKT veya MAIT) hücreleri olup aşağıdaki birçok özgün özelliği paylaşır:

(1) Her iki hücre çeşidi de bir temel (kanonikal) TCR (T hücre reseptörü) α-chain (dizisi) kullanır ve bunlar; iNKT hücreleri için Vα14 (fare) ya da Vα24 (insan) ve mNKT hücreleri için Vα19 (fare) ya da Vα7.2 (insan)’dir,

(2) Bu yarı-değişken olmayan TCR, polimorfik olmayan MHC (major histokompatibilite kompleksi) molekülü tarafından sunulan antijenleri tanır, iNKT hücreleri için CD1d ve mNKT hücreleri için MR1,

(3) Sunulan antijenler büyük ölçüde iNKT hücreleri için αGalCer gibi glikosfingolipid, mNKT hücreleri için Vitamin B metabolitleri gibi bakteri ürünlerinden türetilmiştir,

(4) Her iki tür innate T hücresi stimülasyondan sonra hızla efektör fonksiyonları uygularlar ve bol miktarda sitokin üretimi ile çok çeşitli immün reaksiyonları etkileyebilirler; ve bu nedenle

(5) Hem iNKT hem de mNKT hücrelerinin, anti-mikrobik yanıtların yanı sıra otoimmün yanıtlarda da önemli efektör hücreler olduğu gösterilmiştir.

Temel olarak, her insandaki tüm iNKT ve mNKT hücreleri kanonik bir TCR ifade eder ve aynı antijenlere benzer şekilde tepki verirler. Dolayısıyla, doğuştan gelen (innate) bu T hücrelerinin terapötik potansiyeli büyüktür; teorik olarak, her bir insana uygulanabilecek bir etkin tedavi mevcuttur.

DEVAM ETMEKTE OLAN PROJELER

1) INKT hücrelerinin akciğerdeki rolü: iNKT hücreleri, akciğer inflamasyonunda güçlü fakat şaşırtıcı derecede farklı bir rol oynamaktadır: Akciğer enfeksiyonlarından sonra Th1 (T helper-yardımcı 1) cevabı koruyucudur, astım gibi alerjik cevaplar sırasında Th2 (T helper-yardımcı 2) cevabı zararlıdır. Akciğerdeki ilk iNKT hücre yanıtının nasıl düzenlendiğini anlamak için her iki tip akciğer inflamasyonunu birlikte çalışıyoruz. Deneysel bir model olarak Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu ve alerjene bağlı solunum yolu aşırı duyarlılığı (allergen-induced airway hypersensitivity) modeli kullanılmıştır. Akciğerde iNKT hücre yanıtlarının yönlendirilmesinde kilit düzenleyici mekanizmaların ortaya çıkarılması, terapötik uygulamalar için yeni ilaç adayları sağlayacaktır.

Wingender Lab.

2) NKT10 hücrelerinin terapötik potansiyeli: Kısa süre önce, kısmen IL-10 üretimine bağlı olarak, güçlü düzenleyici işlevlere sahip yeni bir alt grup iNKT hücresi keşfettik. Bu NKT10 hücreleri beyindeki ve yağ dokusundaki otoimmün yanıtlar sırasında koruyucu niteliktedir. NKT10 hücrelerinin düzenleyici işlevinin altında yatan mekanizmaları in vivo olarak daha ayrıntılı inceliyoruz. Ayrıca, hümanize farelerdeki klinik öncesi araştırmalarda, multipl skleroz ve obezitenin hayvan modellerinde NKT10 hücrelerinin terapötik potansiyelini test edeceğiz. Bunu, iNKT hücrelerini in vivo ve hücre tedavisi için in vitro üretilen NKT10 hücreleri ile hedefleyerek gerçekleştireceğiz.

3) Otoimmün hastalıklarda mNKT hücrelerinin rolü: iNKT hücrelerine benzer şekilde, mNKT hücreleri de bazı bakteriyel enfeksiyonlarda ve otoimmün yanıtlarda rol oynar. Bununla birlikte, mNKT hücrelerinin çeşitli otoimmün hastalıklardaki önemi ve bunun altında yatan mekanizmaların önemiyle ilgili, iNKT hücrelerinden daha az şey bilinmektedir. DEU’daki klinik araştırmacılar ile yakın işbirliği içinde, insanlar için bu konuları nörolojik ve metabolik otoimmün hastalıklara özel olarak odaklanarak inceleyeceğiz. Altta yatan mekanizmaları aydınlatmak için hayvan modelleri kullanılacaktır.

Grup Üyeleri:

Laboratuvarımız halen yüksek motivasyona sahip lisansüstü öğrencileri ve post-doktora üyelerini aramaktadır. İmmünoloji bilimini üst düzey bir işbirliği ortamında ilerletmek istiyorsanız lütfen e-posta ile iletişime geçin: gerhard.wingender@deu.edu.tr

Eğitim/Araştırma Deneyimi(seçilmiş)
07/15 – halen Yardımcı Doçent
İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü/Merkezi (iBG-izmir), İzmir, Türkiye.
05/15 – halen Misafir Araştırmacı
La Jolla Alerji ve İmmünoloji Enstitüsü (LJI), Sen Diego, CA, ABD.
12/12 – halen Bağımsız Yardımcı Editör
PLoS Biology, Cambridge, İngiltere.
08/10 – 04/15 Öğretim Görevlisi (Araştırma Bilim İnsanı)
La Jolla Alerji ve İmmünoloji Enstitüsü (LJI), Sen Diego, CA, ABD.
02/05 – 07/10 Doktora Sonrası Araştırmacı
La Jolla Alerji ve İmmünoloji Enstitüsü (LJI), Sen Diego, CA, ABD.
07/03 – 01/05 Doktora Sonrası Araştırmacı
Moleküler Tıp ve Deneysel İmmünoloji Enstitüsü (IMMEI), Bonn, Almanya
06/03 İmmünoloji alanında Doktora
Heidelberg Üniversitesi, Heidelberg, Almanya.
04/02 Pedagoji alanında Lisans/Yüksek Lisansı
Mainz Üniversitesi, Mainz, Almanya.
03/99 Biyoloji alanında Lisans/Yüksek Lisansı
Mainz Üniversitesi, Mainz, Almanya.
BİLİMSEL ÖDÜLLER VE DESTEKLER (Son 7 yıl)
• EMBO Kurulum Desteği, Avrupa Moleküler Biyoloji Örgütü (EMBO), Heidelberg, Almanya (2015-2017).
• 2236 Co-Fund Beyin Dolaşımı Projesi Bursu, Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK, Ankara, Türkiye) ve AB 7. Çerçeve Çalışması Marie Curie Etkinlikleri (Brüksel, Belçika) (2015-2017).
• Bağımsız Yardımcı Editör, PLoS Biology (2012-halen).
• İmmün Hastalıkları Bursu, La Jolla Alerji ve İmmünoloji Enstitüsü (LJI) Tip 1 Diyabet Merkezi, San Diego, CA (2012).
• AAI Kursiyer Bildiri Ödülü, Amerikan İmmünolojistler Derneği (AAI), Bethesda, MD (2011).
• ‘5. Uluslararası NKT/CD1 Çalıştayı’ Seyahat Burs ödülü; 23-27 Mart 2009; Kamakura, Japonya (2009).
• Marie Curie Avrupa’dan Giden Araştırmacı Bursu (OIF), FP6-2005, Avrupa Komisyonu Araştırma Genel Müdürlüğü, Brüksel, Belçika (2006, 2007, 2011).
YAYINLAR (Son 7 yıl)
Tüm yayınlar ve atıflar: Google Scholar: Gerhard Wingender
• Wingender G: From the deep sea to everywhere: Environmental antigens for iNKT cells; Arch Immunol Ther Exp, in press.
• Wingender G & Kronenberg M: Characterization of human T cell subsets via surface markers, Cytometry A, 87A: 1067-1069.
• Wingender G, Sag D, Kronenberg M: NKT10 cells: a novel iNKT cell subset; Oncotarget, 6: 26552-26553.
• Wingender G, Birkholz AM, Sag D, Farber E, Chitale S, Howell AR, Kronenberg M: Selective conditions are required for the induction of iNKT cell hypo-responsiveness by antigenic stimulation; J Immunol, 2015, J Immunol, 195: 3838-3848.
• Birkholz AM, Girardi E, Wingender G, Khurana A, Wang J, Zhao M, Zahner S, Illarionov PA, Wen X, Li M, Yuan, W, Porcelli SA, Besra GS, Zajonc DM, Kronenberg M: A Novel Glycolipid Antigen for NKT Cells That Preferentially Induces IFN-α Production; 2015, J Immunol, 195, 924-933.
• Sag D, Krause P, Hedrick CC, Kronenberg M, Wingender G: IL-10-producing NKT10 cells are a distinct regulatory invariant NKT cell subset; 2014, J Clin Invest; 124, 3725-3740.
• Peukert K, Wingender G, Patecki M, Wagner S, Schmitt R, Ge S, Schwarz A, Kronenberg M, Haller H, von Vietinghoff S: Invariant natural killer T cells are depleted in renal impairment and recover after kidney transplantation, 2014, Nephrol. Dial. Transplant, 29, 1020-1028.
• Riediger CE, Wingender G, Knolle P, Bläker H, Aulmann S, Stremmel W, Encke J: Dendritic cell based immunotherapy of colorectal cancer with a Flt3 ligand adenoviral vector in a BALB/c mouse model, 2013, J Cancer Res Clin Oncol, 139, 2097-2110.
• Sag D, Wingender G, Nowyhed H, Wu R, Gebre AK, Parks JS, Kronenberg M, Hedrick CC: ATP-binding cassette transporter G1 intrinsically regulates invariant NKT cell development, 2012, J Immunol, 189, 5129-5138.
• Wingender G, Stepniak D, Krebs P, McBride S, Mazmanian S.K., Kronenberg M: Intestinal microbes modulate the phenotype and function of mouse invariant natural killer T cells; 2012, Gastroenterology, 143, 418-428.
Featuring commentary: Coppieters KT and Elewaut D: Natural Killer T cells: Born in the thymus, raised in the gut; 2012, Gastroenterology, 143, 293-296.
• Windenger G, Hiss M, Engel I, Ley K, Haller H, Kronenberg M, von Vietinghoff S: Neutrophilic granulocytes modulate invariant natural killer T cell function in mice and humans; 2012, J Immunol, 188, 3000-3008.
• Kisseleva T, von Köckritz-Blickwede M, Reichart D, McGillivray S, Wingender G, Kronenberg M, Glass C, Nizet V, Brenner D: Fibrocyte-like cells recruited to the spleen support innate and adaptive immune responses to acute injury or infection, 2011, J Mol Med, 89, 997-1013.
• Wingender G, Rogers P, Batzer G, Lee MS, Bai D, Pei B, Khurana A, Kronenberg M, Horner AA: Invariant NKT cells are required for airway inflammation induced by environmental antigens; 2011, J Exp Med, 208, 1151-1162.
Featuring cover art and featuring commentary: Godfrey DI and Rossjohn J: New ways to turn on NKT cells; 2011, J Exp Med, 208, 1121-1125. Featured by: Nature (9 June 2011, Vol. 474) and J Allergy Clin Immunol (August 2011, Vol. 128).
• Wingender G, Krebs P, Beutler B, Kronenberg M: Antigen-specific cytotoxicity by invariant NKT cells in vivo is CD95/CD178 dependent and is correlated with antigenic potency; 2010, J Immunol, 185, 2721-2729.
• Wei B, Wingender G, Fujiwara D, Chen DY, McPherson M, Brewer S, Kronenberg M, Braun J: Commensal microbiota and CD8+ T cells shape the formation of invariant NKT cells; 2010, J Immunol, 184, 1218-1226.
• Sullivan BA, Nagarajan NA, Wingender G, Wang J, Scott I, Tsuji M, Franck RW, Porcelli S, Zajon D and Kronenberg M: Mechanisms for glycolipid antigen-driven cytokine polarization by Vα14i NKT cells; 2010, J Immunol, 181, 141-153.
• Wingender G and Kronenberg M: The role of canonical Natural Killer T cells in mucosal immunity and inflammation; 2008, Am J Pathol, 294: G1-8.
KİTAP BÖLÜMÜ
• Wingender G & Kronenberg M: Chapter 8. The role of invariant Natural Killer T cells in autoimmune diseases; 103-129; In: The Autoimmune Diseases (5th edition), 2014; edited by Noel R. Rose and Ian R. Mackay.

 

Google Scholar Icon Research Gate Icon LinkedIn Icon