Hülya Ayar-Kayalı Laboratuvarı

Kanser Hücrelerinin Adezyonu ve Sinyal İletimi

 

Hülya Ayar Kayalı hulya.kayali@deu.edu.tr
Grup Üyeleri
Zehra Tavşan, Doktora Öğrencisi
Deniz Erkan, Doktora Öğrencisi
Sebila Balta, YL Öğrencisi
Emery Shami, YL Öğrencisi
Ayşegül Kırma, Lisans Öğrencisi
Buse Akgün, MSc, Misafir Öğrenci

 

GENEL BAKIŞ

Hücre adezyon molekülleri, hücrelerin heteromerik protein kompleksleri vasıtasıyla komşu hücreleriyle ve hücre dışı matrisiyle etkileşmesine olanak tanımanın yanı sıra hücre içerisine komşu hücrelerin varlığı veya hücre dışı matrisin türü ve bileşimi gibi çevreyle ilgili bilgi aktarılmasına olanak tanır. Dolayısıyla, hücre adezyon moleküllerinin ekspresyonundaki değişiklikler sadece bir hücrenin adeziv repertuarını değil aynı zamanda sinyal iletim durumunu da etkiler. Diğer taraftan, sinyal yolakları hücre adezyon moleküllerinin fonksiyonlarını modüle edebilir, hücreler ile çevreleri arasındaki etkileşimi değiştirebilirler. Son zamanlarda elde edilen deneysel kanıtlara göre, özellikle invazyon ve metastaz sırasında gerçekleşen bu tür proseslerin, tümör progresyonunda kritik bir role sahip olduğunu göstermektedir. PKC’ lerin, hücre-hücre ve hücre-hücre dışı matris adezyonu da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik olayları düzenlediği gösterilmiştir. PKC, çeşitli dokularda farklı seviyelerde sentezlenen ve çeşitli hücresel uyarıları düzenleyen birkaç sinyal iletim yolunda farklı rol oynayan, en az 12 lipit bağımlı serin/treonin kinazdan oluşan bir aileyi temsil eder.

PKC aracılı sinyal ile ilgili en önemli habercilerden biri reaktif oksijen türleridir (ROS). ROS’un endojen üretime bağlı oksidatif stres normal koşullarda çoğu memeli hücresinin geliştirdiği endojen antioksidan sistemlerle etkilenir. Antioksidan mekanizması aşırı ROS üretimi tarafından baskılandığında oluşan oksidatif hasar hücre ölümüne yol açabilir. Kanser genellikle yaşamın sonlarında ortaya çıkar ve ROS üretiminde bir artışa ya da ROS’ un giderilmesinde azalmaya veya her ikisine de bağlı olabilir. ROS, hücre çoğalması, apoptoz inhibisyonu veya mutajenez ile bağlantılıdır ve yüksek seviyesi kanser gelişimine katkıda bulunur. Bu nedenle, hücrenin iç ortamı da karsinogenezde büyük rol oynamaktadır.

ARAŞTIRMA ALANLARI

Bizim laboratuvarımızın temel araştırma konusu, karsinogenezdeki sinyal iletim alanı üzerinedir. Laboratuvarımız, kolon ve yumurtalık kanseri de dahil olmak üzere çeşitli modellerde kanser hücrelerinin malign dönüşümüne ve metastatik yayılımına katkıda bulunan hücre içi yolları araştırmaktadır. Grubun odak noktası, hücre adezyon molekül ekspresyonu, hücre sinyalleri ve apoptoz ile otofaji gibi hücre kaderini belirleyen olaylar arasındaki ilişki üzerine kuruludur. Projelerimizde üzerinde çalışılan iki ana araştırma konusu vardır:
1) TEM’lerde bulunan hücre adezyon moleküllerinin ve PKC’lerin in vivo bağlantısıyla iki büyük insan kanserinin, kolon ve yumurtalık kanserlerinin gelişimi:

  • Artan kanıtlar, hücrelerin adezyon özelliklerinde meydana gelen değişikliklerin kanser gelişiminde ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığını gösteriyor. PKC’ler, özellikle hücre adezyon moleküllerinin fosforillenmesinde yer alırlar, doğrudan tümör progresyonunu ve aynı zamanda apoptoz direncini destekleyen hücre adhezyon dinamiklerini değiştirebilirler. Görevimiz, kanser teşhisi ve tedavisi için yeni hedef molekülleri bulma nihai hedefi ile bazı kompleks sinyal mekanizmalarını açığa kavuşturmaktır.
  • PKC izoenzimlerinin anti-kanser ilaç adayları olarak küçük molekül inhibitörleri: Laboratuarımdaki araştırmalar, PKC’ lere vurgu yaparak hücresel sinyal ağlarını çözebilmek için yeni anti-tümör ilaçların keşfedilmesine odaklanmıştır.

Hülya Ayar Kayalı Şekil

2) Kanserde ROS ve oksidatif stresin etkisi:

Çoğu kanser hücresi, artan metabolik aktivite ve ROS üretimiyle artan oksidatif stres sergilemektedir. Ana hedef, hücrenin oksidatif stresi nasıl tespit ettiğini ve strese uyum sağlamak için hangi mekanizmaları tetiklendiğini moleküler düzeyde incelemektir. Bu nedenle, kolon ve yumurtalık kanserinde oksidatif strese cevap verecek sinyal iletim yollarını aktive eden bileşenleri ve mekanizmaları belirlemeye ve karakterize etmeye çalışıyoruz.

TEMEL ARAŞTIRMA KONULARI

Hücre adezyon molekülleri, kanser hücrelerinin hücrelerarası ve hücre dışı matriks etkileşimlerinde yer alır. Kanser ilerlemesi, bazı adezyon moleküllerinin tekrarlayan, invaziv ve uzak metastaz gelişiminde oldukça önemli bir rol oynadığı çok adımlı bir süreçtir. Artan kanıtlar, neoplastik hücrelerin yapışma özelliklerinde meydana gelen değişikliklerin kanser gelişiminde ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Epitel hücre adhezyon molekülü (EpCAM), başlangıçta çeşitli karsinomlarda yüksek oranda eksprese edilen bir hücre yüzeyi antijeni olarak keşfedilmiştir. Önceki çalışmamızda, EpCAM’in sitoplazmik kuyruğunun kısa bir bölümü aracılığıyla kanser hücrelerinde yeni protein kinaz C (nPKC) ‘nin güçlü bir inhibitörü olarak hareket ettiğini tespit ettik. EpCAM kaybının, PKC aktivitesinin ve Erk yolunun kuvvetli şekilde aşırı uyarılmasına neden olduğunu ve bunun sonucunda miyosin kontraktilitesinin kötüleşmesine, kaderin aracılı adezyon kaybına, doku ayrılmasına ve sonuçta hücre ölümüne neden olduğunu gösterdik.

Lab üyeleri:

İletişim için: hulya.kayali@deu.edu.tr

YAYINLAR
Tüm yayınlar ve atıflar: Google Scholar: Hulya Ayar Kayali
• Maghzal N, Kayali HA, Rohani N, Kajava AV, Fagotto F., EpCAM controls actomyosin contractility and cell adhesion by direct inhibition of PKC, Developmental Cell, 27 (3), 263–277, 2013.
• Gizem Kursunluoglu, Hulya Ayar Kayali, Dilek Taskiran, The Effect of Cisplatin Toxicity and Capsaicin on Electron Transport Chain in Liver and Kidney of Sprague Dawley Rats, Cell Biochemistry and Biophysics, 69 (3), 707-716, 2014.
• Ayar Kayali H., Tarhan L., Sazak A., Şahin N., Carbohydrate Metabolite Pathways and Antibiotic Production Variations of a Novel Streptomyces sp. M3004 Depending on the Concentrations of Carbon Sources, Applied Biochemistry and Biotechnology, 165, 369–381, 2011.
• Tavsan, Z., & Kayali, H. A. . The Variations of Glycolysis and TCA Cycle Intermediate Levels Grown in Iron and Copper Mediums of Trichoderma harzianum. Applied biochemistry and biotechnology, 176(1), 76-85, 2015
• Tarhan L., Ayar Kayali H., Karacali S., The Glutathione Related Detoxication Responses to Juvenile and Ecdysone Hormones in the Galleria mellonella, Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology, 158/2/117-121, 2013.
• Tarhan L., Ayar Kayali H., Ozturk Urek R., In Vitro Antioxidant Properties ofCucurbita Pepo L. Male and Female Flowers Extracts. Plant Foods for Human Nutrition, 62(2),49-51,2007
• Tavsan Z, Ayar Kayali H. The effect of iron and copper as an essentialnutrient on mitochondrial electron transport system and lipid peroxidation in Trichoderma harzianum. Appl Biochem Biotechnol. 170(7):1665-75, 2013.