Ralph Meuwissen Laboratuvarı

Akciğer Kanseri Biyolojisi ve Moleküler Terapisi

 

Ralph Meuwissen Lab. ralph.meuwissen@deu.edu.tr
Grup Üyeleri
A. Tuğşen Aydemir, Doktora Sonrası Araştırmacı
Hadi Rouhrazi, Doktora Sonrası Araştırmacı
İrem Şimşek, YL öğrencisi
Merve Torun, YL öğrencisi

GENEL BAKIŞ

Meuwissen laboratuvarının araştırma temaları akciğer kanseri biyolojisini anlamaya odaklanmıştır. Amacımız, akciğer kanserinin moleküler ve hücresel biyolojisinin incelenmesi, gelişimi ve ilerlemesinin daha iyi anlaşılmasını sağlamak, ve aynı zamanda akciğer tümörü müdahalesi için yeni moleküler mekanizmalara ulaşmaktır. Son bulgular, akciğer kanserine karşı yeni klinik terapilere dönüştürülmeden önce, klinik öncesi fare akciğer kanseri modellerinde test edilebilir.

ARAŞTIRMA ALANLARI

Meuwissen laboratuarının araştırma odağı akciğer kanseri alanıdır. Ana çaba hem Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanseri (NSCLC) hem de Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (SCLC) başlangıcını, ilerlemesini ve bakımını yöneten moleküler mekanizmaları ve yolakları incelemektir. Proje araştırmamızda izlenen üç ana araştırma teması bulunmaktadır:

– Akciğer kanseri (kemo) tedavisine direnci kolaylaştırmada epitelial mezenkimal geçişin rolü

Çalışmalarımız SCLC ilerlemesi sırasında epitelial mezenkimal geçişi (EMT) kontrol eden ve konvansiyonel kemoterapiye karşı tümör direncine neden olabilecek yeni bir düzenleyici mekanizmanın tanımlanmasını amaçlamaktadır. EMT’yi taklit etmek ve kemoterapi direnci üzerindeki etkisini ölçmek için, halihazırdaki insan SCLC hücre hatlarının yanı sıra SCLC modellerimizden, ve sonraki bir aşamada ise sıçan SCLC hücre hatlarından faydalanacağız. Bunun, tedavi sırasında EMT’yi indükleyen ve muhtemelen geri döndüren ana moleküler yolaklardan bazılarının aydınlatılmasıyla kemoterapi yanıtında bir değişikliğe yol açması beklenmektedir.

– Akciğer kanserine karşı tedavi için yeni moleküler hedefler bulmak

NSCLC proliferasyonunda β1 integrine bağlı hücre içi sinyalizasyon rolünü aydınlatmak için araştırma yapmaktayız. Β1 integrin’in somatik inaktivasyonu, Cre/lox uyarılabilir fare modellerindeki mutasyona uğramış Kras odaklı NSCLC’nin başlamasını ve ilerlemesini engeller. Akciğer tümörü müdahale tedavisi için β1 integrin hücre sağkalımı yolağındaki moleküler hedefleri tanımlamak ve doğrulamakla devam edeceğiz. Tanımlanmış yeni aday hedef genleri, kendimize ait yeni indüklenebilir KO fareleri oluşturma kabiliyetimiz sayesinde mevcut modellerde çalışacağız.

– (Ön) klinik ilaç testi için insan SCLC’sinin Hastadan Türetilmiş Xenograft (PDX) modelinin geliştirilmesi ve kullanılması

Primer ve tedaviye dirençli SCLC insan tümörlerinden sofistike hasta kaynaklı xenotransplantasyon modelleri üretiyoruz. Bu teknik açıdan zorlayıcıdır (çok küçük primer tümör boyutundan ötürü) ancak yeterli sayıda bağımsız hastadan tam bir insan SCLC tümör paneline sahip olmamızı sağlayacaktır. Primer ve tekrarlayan (tedaviye dirençli) tümörler aynı bireysel SCLC hastasından türetilir ve alıcı yüksek derecede bağışıklığı-baskılanmış farelere transplantasyondan sonra bir PDX modeli oluşturmak için kullanılır. Komple bir PDX modeli, 20 bireysel hastadan elde edilen bir tümör panelinden oluşacaktır. Kapsamlı gen ifadesini ve farklı hasta tümörleri arasında paylaşılan genetik kalıpları karakterize etmek için PDX tümör paneli modellerinden elde edilen genomik veriler uygulanacak ve bu, panelin genetik taramalar ve ilaç etkinliği testleri için kullanılmasını kolaylaştıracaktır.

Yukarıda bahsedilen temel araştırma çabalarının yanı sıra, yeni bulgularımıza dayanarak akciğer kanseri için gelişmiş fare modelleri üreterek daha fazla translasyonel araştırma yapmaya başladık. Önümüzdeki 5 yıl içinde hedeflerimizden biri, klinik öncesi fare modellerimizi translasyonel tıbbi uygulamalar için hazır hale getirecek şekilde genişletmektir.

Primer vs. tedaviye dirençli SCLC genomik profillerinin öncül genetik karakterizasyonundan sonra, PDX panelimiz konuyla yüksek seviyede ilgili ilaç veya genetik taramaları hem iyi huylu tümörlere karşı hem de bunların kemo/radyo terapiye dirençli tekrar eden türlerine karşı yapmamızı sağlayacaktır.

Meuwissen Lab Şekil

ÖNE ÇIKAN UNSURLAR

Akciğer kanseri biyolojisi karmaşık olmasına rağmen, fenotipik özellikleri çok özel ve iyi tanımlanmıştır. Geçtiğimiz on yıllarda, akciğer kanserinin başlangıcını ve ilerlemesini yöneten çoğu moleküler yolaklar ve büyük genetik lezyonlar tespit edilmiştir. Önceki çalışmalarımızda hem İnsan Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanseri (NSCLC) hem de Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (SCLC) ‘ni taklit eden somatik fare modelleri geliştirdik. Bu modelleri karakterize ettik ve bunları temel ve uygulamalı translasyonel araştırmalar için hazırladık. SCLC fare modellerimizle yapılan diğer analizler, tümör hücresi heterojenitesi ile tümör progresyonu arasında metastaz kapasitesi şeklinde fonksiyonel bir bağlantı olduğunu ortaya koymuştur. Aktif epitel-mezenkimal geçişin (EMT) bireysel SCLC lezyonlarında gerçekleştiği ve tümör heterojenitesinin derecesini yönettiği gösterilmiştir. SCLC’de EMT’nin moleküler mekanizmalarını ve bunun sadece tümör progresyonuna değil aynı zamanda edinilmiş kemoterapi direncine olan etkisini araştırmak için önceki çalışmaları devam ettirdik. Geliştirdiğimiz bu NSCLC modeliyle yaptığımız çalışmalarımızda, β1 integrin eksikliğinin, KRAS kaynaklı akciğer kanserinin başlangıcını ve tümör progresyonunu bloke edebildiğini bulduk. Bu yeni bulgu, β1 integrin-bağımlı hücre içi sinyalizasyonun KRAS yolu ile nasıl etkileşime girdiğini incelemek için bir yol açmaktadır ve muhtemelen terapötik müdahale için yeni moleküler hedefleri ortaya çıkarabilecektir.

Grup Üyeleri:

Meuwissen laboratuvarı, lisansüstü öğrenci ve postdoc adaylarını arıyor. İlginizi çekiyorsa lütfen iletişim kurun: ralph.meuwissen@deu.edu.tr

YAYINLAR
Tüm yayınlar ve atıflar: Google Scholar: Ralph Meuwissen
• Safari R, Meuwissen R. Practical use of advanced mouse models for lung cancer. Methods Mol Biol. 2015;1267:93-124.
• Tüfekci KU, Oner MG, Meuwissen RL, Genç S., The role of microRNAs in human diseases. Methods Mol Biol. 2014;1107:33-50
• Tufekci KU, Meuwissen R, Genc S, Genc K, Inflammation in Parkinson’s disease. Adv Protein Chem Struct Biol. 2012 88:69-132
• Calbo J, Van Montfort E, Proost N, Van Drunen E, Berna Beverloo H, Meuwissen R and Berns A, . Cancer Cell. 2011 19(2): 1-13
• De Seranno S, and Meuwissen R, Progress and applications of mouse models for lung cancer. Eur Respir J. 2010 35(2): 426-43
• Meuwissen R, Linn SC, Linnoila RI, Zevenhoven J, Mooi WJ, Berns A. Induction of small cell lung cancer by somatic inactivation of both Trp53 andRb1 in a conditional mouse model. Cancer Cell. 2003 4(3):181-9.