Esra Erdal Laboratuvarı

Karaciğer Kök Hücreleri

 

Esra ERDAL LAB esra.erdal@deu.edu.tr
Grup Üyeleri
Soheil Akbari, Doktora Öğrencisi
Eren Şahin, Doktora Öğrencisi
Kadriye Güven, Doktora Öğrencisi
Mustafa Karabiçici, Doktora Öğrencisi
Kübra Nur Kaplan, YL Öğrencisi
Canan Çeliker, YL Öğrencisi

 

GENEL BAKIŞ

Hepatik kök hücreler (HpKH), homeostaz ve rejenerasyon gibi durumlarda çoğalan hücreler olarak tanımlanan ve hepatosit ve kolanjiyositlere farklılaşabilen hepatoblastların öncülleridirler. Hepatik kök/öncül hücreler kronik karaciğer hasarına bağlı gelişen nekroza karşı, aşırı derecede çoğalırlar ve değişen mikroçevreye adapte olan kanser kök hücre (KKH)’lere dönüşerek tümör oluşumunu başlatırlar. Bu hücrelerin aynı zamanda tümörün tekrarlaması, metastazda ve ilaç dirençliliğinden de sorumlu oldukları düşünülmektedir. Dolayısıyla, bu hücrelerin nasıl oluştuğu, idame olduğu ve nasıl yok edilebileceği, kanser araştırmaları için ilgi çekici konulardır.

Aynı zamanda karaciğer kök/öncül hücreleri, son evre karaciğer patolojilerinin tedavisinde kullanılabilecek, ex-vivo karaciğer hücresi nakilleri için aday kaynaklardır. İndüklenebilir pluripotent kök hücre (iPSCs) teknolojisinin gelişmesi ile birlikte, hastalardan alınan fibroblastların yeniden programlanıp hepatosite dönüştürülmesi, bunların hücre nakli ve gen terapisi amaçlı kullanımları da mümkün olmuştur. Laboratuvar koşullarında gerçekleştirilen bu yaklaşımda, ilk olarak indüklenmiş pluripotent kök hücreler büyüme faktörler ve kimyasallar yardımıyla endoderme ve sonrasında çeşitli büyüme faktörlerinin de eklenmesiyle olgun hepatosite yönlendirilir. Bu teknolojiyle hücre üretmenin bazı sınırlamaları (teratoma oluşturma potansiyeli, düşük verim…) olsa da iPSCs teknolojisi ile üretilen hepatositler, hücre tedavileri için oldukça umut vericidir.

ARAŞTIRMA ALANLARI

Laboratuvarımızda iki ana temaya yoğunlaşmış bulunmaktayız:

1. Karaciğer Kanserlerinin en sık görülen tipi olan Hepatosellular Karsinoma (HCC) gelişiminde, metaztazında ve ilaç dirençliliğinde, EpCAM+/CD133+ hepatik kök/öncül hücrelerin rolünün araştırılması;

Bunun için, HCC hücre hatlarından ayrımlanan KKH ve KKH olmayan altgruplarda, yeniden programlama genleri olan Oct4, Sox-2, KLF4 ve c-myc (OKSM)’nin ayrı ayrı ve/veya kombine olarak aşırı eksprese ve/veya susturulması ile hücre proliferasyonu, motilite/invazyonu, Epitelyal Mezenkimal Değişim (EMT), ilaç dirençlilikleri, in vitro sphere oluşturma ve in vivo xenograft modellerde tümör başlatma kapasitelerine etkileri incelenmektedir. Yine bu hücre gruplarında benzer yaklaşımlarla, epigenetik düzenlemelerde önemli rolü olduğu bilinen ve HCC gelişimde aktivasyonu gösterilmiş olan EZH2 bağımlı H3K27Me3 modifikasyonuna bağlı transkripsiyonel değişim gösteren ve kanser hücre biyolojisini etkileyen genlerin keşfi gerçekleştirilmektedir.

2. Hastalık modellemelerinde kök hücre temelli Karaciğer Organoidlerin eldesi;

Sitrullinemi hastalarından ve sağlıklı kişilerden laboratuvarımızda , gerçek doku özelliklerini yansıtan 3 boyutlu işlevsel karaciğer tomurcuk (organoid)’leri oluşturulmuştur (Şekil 1.). Ek olarak, sitrullinemi hastalarında mutant olan genin fonksiyonel bir kopyasının transfer edildiği organoidler ile hastalığın modellenmesi ve gen tedavisine yönelik ¨proof of concept¨ kavramın ispatı gerçekleştirilmiştir. Laboratuvarımızda devam eden çalışmalarda karaciğer organoidleri kanser dahil farklı patolojileri modelleme ve ilaç taralamalarında kullanılmaktadır.

Erdal Lab Sekil
Şekil 1: Karaciğer organoidlerinin ışık ve elektron mikroskobunda görüntülenmesi ve karakterizasyonu

Grup üyeleri:Erdal lab yüksek motivasyona sahip doktora öğrencileri aramaktadır. İlgilenenlerin esra.erdal@deu.edu.tr e-posta yoluyla iletişime geçmeleri rica olunur.

ÖDÜLLER VE TANINMA
• Dr. Nejat Eczacıbaşı Bilimsel Araştırma Desteği Ödülü, 2013
• L’Oréal & Unesco Türkiye Genç Bilim Kadınlarına Destek Ödülü, 2009

YAYINLAR (seçili)
Tüm yayınlar ve atıflar: Google Scholar: Esra Erdal

• Firtina Karagonlar Z, Koç D, Şahin E, Avci ST, Yilmaz M, Atabey N, Erdal E. ¨Effect of adipocyte-secreted factors on EpCAM+/CD133+ hepatic stem cell population¨ Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jun 3; 474(3):482-90
• Firtina Karagonlar Z, Koc D, Iscan E, Erdal E, Atabey N. ¨Elevated hepatocyte growth factor expression as an autocrine c-Met activation mechanism in acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells¨ Cancer Sci. 2016 Apr;107(4):407-16
• Selli C., Eraç Y., Kosova B., Erdal E., Tosun M. ¨Silencing of TRPC1 regulates store-operated calcium entry and proliferation in Huh7 hepatocellular carcinoma¨ Biomedicine& Pharmacotherapy. 71,: 194–200.2015
• Korhan P, Erdal E, Kandemiş E, Cokaklı M, Nart D, Yılmaz F, Can A, Atabey N. ¨Reciprocal Activating Crosstalk Between c-Met and Caveolin 1 Promotes Invasive Phenotype in Hepatocellular Carcinoma¨. PLoS One. 22;9(8):e105278. 2014
• Korhan P., Erdal E., Atabey N. miR-181a-5p is downregulated in hepatocellular carcinoma and suppresses motility, invasion and branching-morphogenesis by directly targeting c-Met. Biochem. and Biophysical Research Comm. 450(4):1304-12.2014
• Kunter I, Erdal E, Nart D, Yilmaz F, Karademir S, Sagol O, Atabey N. Active form of AKT controls cell proliferation and response to apoptosis in hepatocellular carcinoma. Oncol Rep. 31(2):573- 80.2014
• Yildiz G., Ergul A, Bagislar S., Konu O., Yuzugullu H., Gursoy- Yuzugullu O., Ozturk N., Ozen C., Ozdag H.,Erdal E., Karademir S., Sagol O., Mizrak D., Bozkaya H., Gokhan H., Ilk O., Bilen B., Cetin-Atalay R., Akar N., Ozturk M. “Genome-wide transcriptional reorganization associated with senescence-to-immortality switch during human hepatocellular carcinogenesis”. PLoS One. 8(5):e64016,2013.
• Bozkaya G., Korhan P., Çokaklı M., Erdal E., Sagol E., Karademir S., Korch C., Atabey N.. “Cooperative Interaction of Mucin1 with the Hepatocyte Growth Factor/c-Met Pathway During Hepatocarcinogenesis” Mol Cancer. 11(1):64 2012
• Özen E., Gözükızıl A., Erdal E., Uren A., Bottaro DP., Atabey N. “Heparin Inhibits Hepatocyte Growth Factor Induced Motility and Invasion of Hepatocellular Carcinoma Cells Through Egr1” PLoS One 7(8):e42717,2012.
• Yuzugullu H, Benhaj K, Ozturk N, Senturk S, Celik E, Toylu A, Tasdemir N, Yilmaz M, Erdal E, Akcali KC, Atabey N, Ozturk M. Canonical Wnt signaling is antagonized by noncanonical Wnt5a in hepatocellular carcinoma cells. Mol Cancer. 2009 Oct 22;8:90.
• Cokaklı M., Erdal E., Nart D., Yılmaz F., Sagol O., Kılıc M., Karademir S., Atabey N. “Differential expression of Caveolin-1 in Hepatocellular carcinoma: Correlation with differentiation state, motility and invasion” BMC Cancer, 2009, 9:65